StopSNID

Система інтерферону (ІФ) є інтегральною частиною імунної системи і забезпечує координацію проліферації, диференціювання і
активації эффекторніх кліток імунітету. В процесі імунної відповіді ІФ виконує роль короткодистантніх медіаторів міжклітинних взаємодій. ІФ визначає ефективність
імунного розпізнавання антигенів впливаючи на експресію антигенів головного комплексу гистосовместимости 1-го і 2-го класів, а також карциноэмбриональніх
і пухлинних антигенів. ІФ грають визначальну роль в процесах елімінації антигенно-змінених “ своїх” і чужорідних кліток будучи основними активаторами цитолитических і фагоцитирующих эффекторов імунітету:g-ИФ є незамінним чинником диференціювання
В-лімфоцитов.

Віл-інфекція характеризується прогресуючою дисфункцією імунної системи, яка зв'язана з глибокими порушеннями в системі ІФ.
Для зручності викладу Віл-інфекція розділена на 3 традиційні стадії: 1) ВІЧ-сероконверсию коли в сироватці періодично виявляються антитіла до ВІЧ, але інші клінічні ознаки відсутні, 2) стадію генерализованной неспецифічної
лимфаденопатии і 3) клінічно виражений СНІД. Дефекти в системі ІФ простежуються на кожній із стадій але їх характер і глибина абсолютно різний.

ВІЧ володіє интерфероногенніми властивостями, обумовленими наявністю в лидерной послідовності РНК 3`-LTR до промотора SP-6
подвійної спіралі, що складається з 40 пара нуклеотидов. Ця особливість генома ВІЧ указує також на потенційну чутливість вірусу до індукованих ІФ класичних противірусних механізмів

• дсРНК-залежним 2`, 5`-олиго(А)синтетазе і протеинкиназе чинника ініціації синтезу білка eiF2. Проте під дією ІФ не відбувається повного придушення репродукції ВІЧ. В цьому відношенні ретровирусі принципово відрізняються

від літичних вірусів. При дії ІФ активність зворотної транскриптазі і синтез вірусних білків знижуються тільки на 70%.

Повного придушення репродукції ВІЧ вдалося добитися на експериментальній моделі при постійній продукції ІФ ендогенно. В клітки
нирок зелених мавп ввели плазмиду, містить ВІЧ-промотор (3`-LTR), інтегрований з геном людського b2-ИФ експресія якого регулюється трансактивирующим чинником - продуктом гена tat. Експресія плазмидного гена a2-ИФ в трансфектніх
клітках приводила до активації внутріклітинної 2`, 5`-олиго(А)синтетазі. Можливість повної елімінації ВІЧ з культури при постійній експресії ІФ ендогенно представляє значний інтерес. Хоча механізм
цього явища поки не встановлений все ж таки не викликає сумніву необхідність вивчення індукторів ІФ принаймні на 1 стадії Віл-інфекції.

В клінічних спостереженнях були в основному підтверджені експериментальні дані про неповне придушення ВІЧ при лікуванні екзогенним
ІФ. При щоденному підшкірному введенні 35.000.000 МЕ рекомбинантного а-ИФ протягом 8-12 тижнів хворим СНІД у них відзначене значне, а деяких навіть повне придушення вірусних антигенів в циркуляції. Проте якого або впливи ИФ-терапії
на динаміку циркулюючих антитіл до кору ВІЧ знайдено не було, що підтверджує персистенцію інфекції.

У здорових осіб ІФ в сироватці, як правило, не виявляється або циркулює в гранично низьких титрах. При різних вірусних інфекціях,
а також онкологічних і аутоіммунних захворюваннях ІФ в сироватках з'являється постійно причому титр його наростає паралельно тяжкості захворювання. До теперішнього часу накопичений обширний матеріал, що дозволяє
укласти, що поява ІФ в сироватці може служити біологічним маркером вірусній інфекції а у багатьох випадках і онкологічного захворювання. Причому циркулюючий ІФ, як правило, відноситься до вигляду а, але принаймні,
частина циркулюючого ІФ відрізняється незВИЛайною властивістю -кислотолабильностью.

Присутність кислотолабильного а-ИФ в циркуляції у хворих СНІД була встановлена вже на ранніх етапах дослідження інфекції:
він виявлявся у 60-80% хворих з генерализованной лимфоаденопатией і клінічно вираженим Снідом. Титр циркулюючого кислотолабильного а-ИФ наростав у міру збільшення клінічної тяжкості інфекції: на стадії генерализованной
лимфаденопатии титр в середньому був рівний 7,7 МЕ/мл, а при прояві клінічних симптомів СНІД - 28,7 МЕ/мл. В інших спостереження було показано, що збільшення титру циркулюючого ІФ корелювало з гематологічними симптомами імунодефіциту.
Зворотна кореляція простежувалася із загальним числом лімфоцитів і з субпопуляцією Т-хелперов і пряма - з концентрацією IgA в сироватці.

За даними багатьох досліджень поява циркулюючого в крові кислотолабильного а-ИФ виявляється в середньому за 6,5 місяців
до клінічних симптомів Сніду і може служити найранішим прогностичним показником.

Проте, кислотолабильній а-ИФ виявлявся тільки у 65-70% хворих. Решта серопозитивні хворих не мала цієї діагностичної ознаки.
Цей факт до теперішнього часу не отримав пояснення і заслуговує спеціального дослідження.

Таким чином, наявність циркулюючого кислотолабильного а-ИФ в постійних титрах >16МЕ/мл в групі ризику є прогностичною
ознакою і указує на високу вірогідність (60-80%) розвитку клінічних симптомів Сніду протягом декількох місяців.
Іншою особливістю Віл-інфекції, яка теж має діагностичне значення, є присутність в циркуляції інгібітору (або инактиватора
ІФ).

Відомо, що у фізіологічній нормі в сироватці периферичної крові можуть виявлятися інгібітори ІФ типу 1 ( а і b). При вірусній
інфекції частота їх виявлення істотно зростає.

При вивченні сироватки хворих СНІД ускладненим саркомою Капоши, інгібітор виявлений у 80%, причому у двох третин з них його
титр був достатній для инактивации більше 50 МЕ/мл а-ИФ. Разом з тим, в іншій групі хворих з саркомою Капоши діагностичних ознак Сніду, що не мали, ні у одного хворого інгібітору в сироватці не було. Не виявлявся інгібітор і у неускладнених
хворих з лимфоаденопатией. Таким чином, циркулюючий інгібітор ІФ типу 1 є діагностичною ознакою що виявляється на III стадії Віл-інфекції, одночасно з клінічними ознаками Сніду.

Хімічна природа інгібітору ІФ типу 1 вивчена ще недостатньо. За деякими даними його структура нагадує структуру g-ИФ.

Взаємодія ІФ з кліткою здійснюється через специфічні рецептори з виключно високим аффинитетом. Імунобіологічні ефекти ІФ
реалізуються тільки через рецептори. ІФ типа 1 мають загальний рецептор з мол. масою 110 кД частина, що розпізнає, є ганглиозидом. Рецептор g-ИФ складається з 2-х білкових компонентів з мол. масою 50 і 90 кД.

Експресія рецепторів на клітці схильна функціональним змінам і пригнічується під дією ІФ. Постійна присутність кислотолабильного
а-ИФ в циркуляції при Віл-інфекції приводить до придушення експресії клітинних рецепторів до ІФ типа 1 в той же час експресія рецепторів до ІФ типу 2 на всіх клінічних стадіях не змінюється.

Біологічні ефекти ІФ обумовлені специфічними змінами в метаболізмі клітки. Відомо, що під дією ІФ в цитоплазмі з'являється
більше 20 нових білків. Самим вивченим ИФ-залежним ферментом є 2`,5`-олиго(А)синтетаза яка активується всіма 3 видами ІФ (а, b і g) у присутності двуспиральной РНК принаймні з 20 нуклеотидов. Під дією цього ферменту
на основі АТФ синтезується ряд коротких полиаденилатов сполучених незВИЛайним 2`-5`-фосфодиэфирной зв'язком. 2`,5`-олигоаденилаті є сильними активаторами клітинних эндонуклеаз,
зокрема РНКази L. Активація эндонуклеаз запобігає прочитуванню вірусної інформації.

При Віл-інфекції відзначені деформації в системі 2`,5`-олиго(А)синтетазі. У хворих на стадії генерализованной лимфаденопатии
активність цього ферменту значно зростає а при ускладненні СНІД опортуністичними інфекціями або саркомою Капоши досягає максимальних значень.

При цьому підвищений фон активності 2`,5`-олиго(А)синтетазі у хворих на Снід супроводиться зниженням чутливості ферменту
до активуючої дії ІФ.

У хворих на Снід описаний дефект і в іншій ланці 2`,5`-олиго(А)синтетазі - на рівні РНКази L. Вже на стадії генерализованной
лимфаденопатии активність цього ферменту була в середньому на 55% нижче, ніж у здорових донорів.

Цитоліз антигенний змінених кліток природними кілерами (ТЕНЬК) є важливим механізмом противірусного імунітету. Детермінантами
для імунного розпізнавання мішеней для ТЕНЬК служать антигени головного комплексу гистосовместимости тому їх активність не залежить від сенсибілізації, присутності антитіл або комплементу. Віл-інфіковані лімфоцити виявляються
високочутливими до дії ТЕНЬК. Моноцити і макрофаги, інфіковані ВІЧ, також інтенсивно піддаються цитолизу ТЕНЬК виділеними з крові ВІЧ-серонегатівних людей. Проте, ТЕНЬК, виділені від ВІЧ-серопозітівних людей з давністю сероконверсии
15 місяців, володіли вже в 2-2,5 рази меншою активністю. Ще більш глибока депресія ТЕНЬК відзначена у 90% хворих з клінічно вираженим Снідом.

Відомо, що цитолитическая функція знаходитися під аутокриннім-паракриннім контролем ІФ. При взаємодії з антигенний зміненою
кліткою-мішенню ТЕНЬК продукують a- або g-ИФ забезпечуючи рекрутування эффекторніх кліток з попередників і їх активацію.

В той же час, ТЕНЬК, виділені від ВІЧ-серопозітівних донорів або хворих на Снід при взаємодії з клітками-мішенями продукували
лише незначну кількість ІФ. Це указує на глибоку депресію ТЕНЬК у хворих з клінічно вираженим Снідом.

Отже, зі всього вищесказаного стає ясно, що система ІФ залучена в патогенез Віл-інфекції. Глибина деформацій системи ІФ зростає
паралельно з тим, що обважнює клінічних проявів інфекції. На стадії сероконверсии основним дефектом має прогностичне значення, є поява в сироватці периферичної крові хворого кислотолабильного а-ИФ. Циркулюючий ІФ неминуче приводить до придушення експресії клітинних рецепторів до ІФ типа 1 і постійному підвищеному рівню
активності 2`,5`-олиго(А)синтетазі. На стадії генерализованной лимфаденопатии вказані дефекти продовжують заглиблюватися і починає виявлятися рефрактерность
кліток крові до продукції а-ИФ у відповідь на вірусну або антигенну індукцію. Одночасно (а може бути і внаслідок цього) знижується цитолитическая активність ТЕНЬК відносно Віл-інфікованих кліток. Знижується активність РНКази L.

На стадії клінічно вираженого Сніду депресія системи ІФ ще більше наростає, в сироватці з'являється ингибитор/инактиватор
а-ИФ.

При аналізі стану системи ІФ при Віл-інфекції необхідно враховувати, що всі описані вище явища иммунодепрессии виявляються
тільки відносно ІФ типу 1, головним чином а-ИФ. Система g-ИФ на всіх стадіях Віл-інфекції яким-небудь істотним деформаціям не піддається.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ. Клінічна картина при зараженні ВІЧ може бути вельми різноманітною, починаючи від гострої сероконверсии і
кінчаючи повністю вираженим істинним Снідом багато років опісля. Інфекція може протікати бессимптомно або виявлятися клінічно.

Початковий період після першого контакту з вірусом зВИЛайно буває бессимптомнім і може продовжуватися до шести тижнів. Коли
нарешті з'являються симптоми, вони часто носять неспецифічний характер. Виникає так звана хвороба сероконверсии. В період гострої сероконверсии спостерігається захворювання, схоже із запаленням залоз: хворий страждає від лихоманки, нездужання,
млявості, болів в м'язах і суглобах, катару горла, лимфаденопатии. В початковому періоді також може наголошуватися оборотна енцефалопатія з втратою орієнтації, пам'яті, зсувами свідомості,
гострий менінгіт, миелопатия і невропатія.

Ймовірно, не у всіх, у кого відбулася сероконверсия, справа дійде до хронічної інфекції. У багато кого можливий перехід інфекції
в латентну фазу. Проте, і в цю фазу хворого є інфекційним хоча і не в такому ступені як в період сероконверсии або в стадію вираженого Сніду.

Хронічна інфекція теж може бути бессимптомной. Її відомі клінічні ознаки включають цитопению, мінорні супутні інфекції
і шкірні захворювання, лимфаденопатию, а також СПІД-ассоциірованний комплекс.